Fundada en tiempos de la conquista española, específicamente en el año 1591, por Juan Ramírez de Velasco, cargó la denominación de Todos los Santos de la Nueva Rioja. En aquellos días, el fundador respetó y conservó determinados espacios para las diversas órdenes religiosas existentes: franciscanos, mercedarios, dominicos y jesuitas; mientras la gran población indígena era repartida en encomiendas.

Dos años más tarde, los Diaguitas se revelaron contra los dominadores y atacaron la ciudad venciendo a los españoles que, ante la imposibilidad de resistir, recurrieron a San Francisco Solano, quien finalmente restauró la paz desde el fuerte de Las Padercitas.