Había sido fundada y trasladada ya dos veces cuando Francisco de Aguirre la emplazó en 1553 a orillas del Río Dulce y la llamó Santiago del Estero del Nuevo Maestrazgo. Fue desde su territorio que partieron las corrientes colonizadoras que fundarían numerosas ciudades a lo largo y ancho de la Argentina, valiéndole el apodo de “Madre de Ciudades” y el reconocimiento como la más antigua del país.
El espacio geográfico ocupado por la capital era el único explorado y habitado de esta región, que dependería de Tucumán hasta que en 1820 el comandante Juan Felipe Ibarra ganara su autonomía.
